ProgRetinEyeRes

细胞外囊泡(EV)，包括外泌体和微囊泡，几乎从每个细胞分泌。EV包含mRNA、miRNA、脂质和蛋白质，可以将这种膨胀的物质输送到附近的细胞中，也可以通过血液长距离运输。它们在细胞间通讯、疾病进展或作为生物标记方面的作用引起了人们极大的兴趣，而最近的研究则质疑了它们作为一种可能取代旁分泌作用细胞疗法的治疗手段的潜力。视网膜是中枢神经系统的一个组成部分，也是许多细胞治疗试验的范例。最近发表的几项研究表明，在几种视网膜疾病模型中，向眼内注入EV/外泌体可引起显著的治疗效果。

年3月10日，英国卡迪夫大学研究者在ProgRetinEyeRes杂志上发表了题为“Extracellularvesicletherapyforretinaldiseases”的综述，总结了现有研究的结果，展示了细胞外囊泡在多种眼病模型中的有效性，并强调了未来研究工作的方向。

1.视神经损伤

视神经挤压是外伤性视神经病变的一种模型，这是一种严重的急性状态，脆弱的视神经在从视网膜到外侧膝状核/上丘的过程中受到物理损伤。在小鼠和大鼠中，视神经的破坏导致了在7天内50%的RGC（retinalganglioncells，视网膜神经节细胞）损失，在14天内90%的RGC损失。最近，有研究将来自骨髓间充质干细胞的外泌体移植到视神经损伤的大鼠玻璃体内，外泌体通过荧光标记物预加载外泌体，将其运输到RGC，并提供了显著的神经保护和功能保存，而未观察到远距离轴突再生。作为对照外泌体的成纤维细胞外泌体无治疗作用。根据视网膜电图测定，骨髓间充质干细胞外泌体还可使RGC功能保持50%以上。有趣的是，外泌体似乎是治疗性EV的有效方法，而微囊泡在高浓度时对RGC没有甚至是有毒的，这在视网膜缺血模型和皮层神经元培养中也能观察到。在此作者提出推测，外泌体和微囊泡包装的货物(如蛋白质和/或RNA)之间的差异是它们对神经元产生相反影响的原因，但在证实这一点之前，还需要进一步研究其作用机制。

图一：微囊泡和外泌体对视网膜神经节细胞/神经元的差异作用

2.青光眼

青光眼与视神经损伤有一些相似之处，其特征是RGC的选择性死亡。相反，死亡是一种缓慢的、渐进的退化，而不是急性的丧失，因此，死亡是一种更危险的情况。主要的危险因素是眼压的升高，眼压的升高被认为会导致嵴膜处的视神经受压。眼压只是一个危险因素，不是原因，然而，因为青光眼可以发生与正常的眼压值。为了有效地预防RGC死亡和功能障碍，治疗必须是同等的多因素来处理这些损伤过程。以前的成功是通过MSC的移植发现的，它分泌许多有益的因子。有研究最近将干细胞外泌体移植到三种不同的青光眼动物模型的玻璃体内:激光和微珠大鼠模型，以及基因DBA/2J小鼠模型。在这三种模型中，骨髓间充质干细胞外泌体促进了RGC的显著生存，并阻止了其青光眼模型特有的功能下降。

3.视网膜缺血

视网膜缺血，如由于视网膜动脉阻塞或视网膜脱离，会造成重大的不可逆损害。与青光眼一样，间充质干细胞移植在预防视网膜细胞丢失和功能障碍方面已经显示出了功效，而且，与青光眼一样，从间充质干细胞中分离出的外泌体在移植到高氧条件作用下的视网膜缺血小鼠的玻璃体中时能够再现间充质干细胞的作用。这些治疗效果包括视网膜变薄和新生血管明显减少，并在治疗后14天出现。外泌体阻止新血管形成的能力也可以在视网膜星状细胞来源的外泌体输送后在脉络膜中看到，但在使用视网膜色素上皮细胞来源的外泌体时看不到，这再次证明了外泌体来源的重要性。

4.糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变是糖尿病的一种后果，包括炎症、微动脉瘤、血管损伤和随后的新血管形成，它也初步被认为是一种适合EV治疗的眼病。在链脲菌素诱导的糖尿病视网膜病变模型中，将间充质干细胞(脂肪源性)EV注入眼内，无论是结膜下还是玻璃体内(不包括静脉注射)均可防止明显的视网膜变性。作者证明外泌体将miRNA-传递到视网膜，并恢复了通常与糖尿病视网膜病变相关的下降水平。另一项研究使用了相同的模型，并在玻璃体内传递了脐带间充质干细胞。通过检测玻璃内的炎症标志物IL-1β,IL-18,caspase-1，发现间充质干细胞外泌体组与成纤维细胞外泌体对比高血糖诱导炎症得到改善。其作用机制可能是mir-介导的对高迁移率基团box1(HMGB1)信号通路的抑制。

5.临床试验

截至本综述，已有个临床试验涉及外泌体，39个涉及细胞外囊泡。然而，很少有人将其作为一种治疗手段，其余的主要