专家论坛神秘大脑脑淋巴系统的发现

本文来源：中华麻醉学杂志,,38(4):-.

中枢神经系统功能复杂，人们对于大脑奥秘的探索一直未曾停歇，然而仍存在许多未解之谜：大脑代谢极其活跃，代谢产物的清除依赖于脑脊液的流动，而脑脊液不与脑实质直接接触，代谢产物是通过何种途径进入到脑脊液中并进行转移？原发性中枢神经系统淋巴瘤已被广泛证实，然而脑内却不存在淋巴组织，人们不禁要问脑内原发性淋巴瘤的组织学基础何在？越来越多的基础研究发现，脑内病理生理改变与免疫系统有着密不可分的关系，大脑作为传统的"免疫豁免器官"又是如何发挥其免疫功能？归根结底，上述问题均是围绕脑淋巴系统及循环这一核心问题而展开。近年来脑淋巴系统的相关研究业已成为神经科学研究的前沿和热点，笔者回顾了近5年来脑淋巴系统的相关文献，从组成和功能以及与疾病和麻醉的关系对脑淋巴系统进行全面的综述，以期为脑淋巴系统与麻醉相关研究开辟全新的思路。

淋巴系统概述

(一)非脑淋巴系统

淋巴系统是由淋巴管道、淋巴器官以及淋巴组织组成。而在淋巴系统中发挥重要作用的淋巴液是由小部分未经静脉回流的组织液进入毛细淋巴管后形成，淋巴管收集全身的淋巴液，最后经右淋巴导管和胸导管流入静脉形成淋巴循环。淋巴循环对机体有着十分重要的意义：清除组织液中的代谢产物和异物；回收蛋白质、脂肪等营养物质；调节体液平衡；产生淋巴细胞和浆细胞参与免疫应答。

(二)脑淋巴系统

既往研究表明脑内不存在淋巴系统。因此，传统观点认为大脑清除代谢产物主要依赖于以下两种方式：通过血脑屏障进入血液循环以及通过扩散进入到脑脊液循环。受到代谢产物分子量的影响，这两种方式都难以高效地清除脑实质产生的代谢产物。脑内代谢产物是通过何种途径进行快速有效的代谢一直是神经科学界有待回答的问题。近年来，以脑胶质-淋巴途径和脑膜淋巴管为核心的脑淋巴系统的发现有力地回答了上述问题。

1．脑胶质-淋巴途径

年美国罗切斯特大学医学中心(UniversityofRochesterMedicalCenter)JeffreyJ．Iliff教授和MaikenNedergaard教授及其团队采用双光子技术，首次发现了脑脊液与脑组织液进行交换的方式并将其命名为Glymphaticpathway，即为脑胶质-淋巴途径；由于其发挥着类似于外周淋巴系统的功能，又称为"类淋巴途径"。

该途径主要包括：动脉周围脑脊液流入通道、静脉周围组织液流出通道以及连接两个通道的星形胶质细胞上的水通道蛋白-4(AQP-4)。脑脊液通过动脉周围间隙伴随动脉深入到脑实质内，并通过AQP-4与脑组织液进行交换，同时这种交换将会驱动代谢产物和组织液进入到静脉周围间隙，从而最终进入到脑脊液循环或通过毛细淋巴管进入到颈部淋巴管(图1)。

▲图1脑胶质-淋巴途径示意图

该团队采用不同分子量的造影剂对脑脊液进行染色，采用动态增强MRI(DCE-MRI)技术进一步证实了脑胶质-淋巴途径的存在。对比不同分子量造影剂的结果，发现相较于小分子造影剂(Gd-DTPA，Da)，大分子造影剂(GadoSpin，Da)在相应的时间内更多地滞留在血管周围间隙。这些结果提示脑胶质-淋巴途径在大脑代谢产物清除中确实具有一定的作用，而对不同分子量的代谢产物其清除速率却有所不同。

2．脑膜淋巴管

年，LewisH．Weed教授提出"脑内不存在淋巴系统"。这一观点统治了神经科学界将近年。直到年，美国弗吉尼亚大学JonathanKipnis教授和AntoineLouveau教授及其团队首次发现了脑膜淋巴管才从根本上改变了这一观点。

该团队通过对整张脑膜进行染色，对淋巴内皮细胞进行鉴定并对其功能进行检测，最终得出脑内存在淋巴管，其具有清除功能并且与外周免疫系统相连这一颠覆经典的结论，随后有学者采用MRIT2-FLAIR模式首次在人类大脑中发现了脑膜淋巴管的影像学证据。脑膜淋巴管的发现回答了大脑免疫反应等基础问题，颠覆了大脑是免疫豁免器官的传统观念，从根本上改变了人们对中枢神经系统与免疫系统关系的认识。

3．脑胶质-淋巴途径与脑膜淋巴管的关系

脑胶质-淋巴途径回答了代谢产物如何快速有效地从脑实质中清除，然而代谢产物排出到脑外的途径仍未脱离经典的脑脊液循环。脑脊液"清道夫"的作用也在该循环中得以体现：脑实质产生的代谢产物通过脑胶质-淋巴途径，最终通过上矢状窦进入到颈内静脉或通过毛细淋巴管进入到颈部淋巴管从而排出颅外。脑膜淋巴管的发现除了对大脑免疫提供了组织基础外，也为新的代谢产物排出途径提供了理论支持，即可能有部分代谢产物通过脑胶质-淋巴途径后，直接通过脑膜淋巴管进入到外周淋巴系统(图2)。以脑胶质-淋巴途径和脑膜淋巴管发现为代表，进一步更新了人们对脑淋巴系统及循环的认识。

注：黑色箭头代指从脑胶质-淋巴途径排出的间质液的流动方向，即表示间质液直接进入到脑膜淋巴管，最终进入到外周淋巴系统。

▲图2脑胶质-淋巴途径与脑膜淋巴管关系示意图

脑淋巴系统与疾病

Aβ蛋白、Tau蛋白等毒性蛋白的沉积已经成为阿尔茨海默病(Alzheimer′sdisease，AD)发病的重要原因。研究发现采用基因敲除技术敲除AQP-4后，与野生鼠相比，基因敲除鼠全脑的Aβ蛋白放射量明显上升，表明AQP-4参与的脑胶质-淋巴途径能够有效地清除Aβ蛋白。研究者们采用类似的方法也发现脑胶质-淋巴途径能够有效地清除Tau蛋白以及乳酸。这一系列研究表明脑淋巴系统参与了中枢神经系统疾病，特别是某些退行性疾病的发病过程。毒性蛋白的快速清除对中枢神经系统维持正常功能有着十分重要的作用，对脑淋巴系统的深入探索将有助于阐明疾病发生发展的机制，为其临床治疗方案的制定提供坚实的理论依据。

脑淋巴系统与睡眠

既往大量研究表明睡眠剥夺会严重损伤脑功能。研究发现相较于睡眠状态，在清醒状态下，脊柱动物和人Aβ蛋白含量相对较高。既往观点认为这可能与清醒状态下Aβ蛋白合成量较高有关。在此基础上，最新研究发现睡眠能够有效地增加Aβ蛋白的清除，其机制就是通过影响脑胶质-淋巴途径，增大间质间隙，从而增加脑脊液的流动，加快Aβ蛋白的转运和清除。正是由于睡眠与Aβ蛋白关系的日益明确，有学者提出将睡眠治疗纳入到AD综合治疗方案中以提高其临床治疗效果。

脑淋巴系统与麻醉

与睡眠类似，在氯胺酮/甲苯噻嗪麻醉下也能够增强脑胶质-淋巴途径对Aβ蛋白的清除。考虑到去甲肾上腺素能系统与清醒状态密切相关，研究者采用去甲肾上腺受体拮抗剂模拟出了在麻醉状态下对脑胶质-淋巴途径的影响，即表明麻醉调节脑胶质-淋巴途径与去甲肾上腺素能系统密切相关。在此基础上，来自美国耶鲁大学医学院的研究者对麻醉调节脑胶质-淋巴途径与去甲肾上腺素能系统的关系做了进一步研究。他们巧妙的使用了右美托咪定这一高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，结果发现麻醉较浅但采用右美托咪定组相较于麻醉较深但未采用右美托咪定组脑胶质-淋巴途径的转运能力明显增强。这说明麻醉药确实能够影响脑胶质-淋巴途径的转运，其机制可能并不是简单的麻醉药所致的无意识状态，抑制去甲肾上腺的释放可能才是其核心机制。

从代谢产物清除的角度，抑制去甲肾上腺素能系统的药物(如右美托咪定)可能具有较好的神经保护效应。王东信教授研究团队通过多中心临床试验发现，术后(进入ICU到术后第2天早上8点)静脉输注低剂量右美托咪定(0.1μg·kg－1·h－1)能够降低老年患者非心脏手术后谵妄的发生。最新meta分析也发现采用右美托咪定的患者，术后认知功能障碍的发生率显著降低。然而右美托咪定的神经保护效应在临床中并未得到完全肯定，Deiner等发现围术期(进入手术室直到术后2h)静脉输注右美托咪定(0.5μg·kg－1·h－1)对老年患者非心脏手术后谵妄的发生无影响，而对于老年患者心脏手术后谵妄的预防，围术期右美托咪定的使用也未体现出明显优势。目前麻醉影响脑胶质-淋巴途径的内在机制尚未完全明确，脑胶质-淋巴途径与去甲肾上腺素能系统以及代谢产物清除和神经保护效应之间的关系还需进一步研究。

总结与展望

从最初的脑内不存在淋巴系统，到脑胶质-淋巴途径的发现，再到脑膜淋巴管的发现，人们对脑内淋巴系统及循环过程逐渐清晰。大脑不是"免疫豁免器官"，其代谢产物，特别是某些毒性蛋白，如Aβ蛋白、Tau蛋白的有效清除依赖于脑胶质-淋巴途径的正常功能。睡眠/麻醉能够增加脑胶质-淋巴途径的转运能力，其内在机制可能与抑制去甲肾上腺素能系统有关。而脑胶质-淋巴途径功能的下降将会促进某些退行性疾病的病理学进展。然而必须强调的是脑淋巴系统，其功能不仅仅局限于对代谢产物的清除，对于脑脊液循环的影响同样不可忽视，一些非神经系统疾病(如青光眼，其发病与脑脊液循环有关)与脑淋巴系统的关系已经初见端倪。近几年来，脑淋巴系统及其循环相关研究取得了许多重大突破，但其内在机制还尚待进一步明确。笔者相信，在不久的将来，脑淋巴系统相关研究将会为神经系统以及某些非神经系统疾病临床诊疗体系的革新，麻醉与镇痛机制的突破性进展提供强有力的支持。

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