拉坦前列素对开角型青光眼的疗效UKG

题：拉坦前列素对开角型青光眼的疗效（UKGTs）：一项随机、多中心、安慰剂对照试验研究

年12月1日~年3月16日，共纳入名患者（图1），其中55名患者没有任何干预后的随访数据（拉坦前列素组27名、安慰剂组28名），因此没有结果数据用于分析。随机分组后4名患者不合格，其中2名患者有干预后数据参与了分析。总而言之，名患者所得数据纳入了实验结果的分析。表1为研究对象的基线特征，表2为研究对象眼睛相关参数。对照组和拉坦前列素组基线特征基本一致，除动脉粥样硬化者在拉坦前列素组较对照组更为多见、对照组的基线平均眼内压轻微高于拉坦前列素组（表1）。

图1：研究概况

24个月内，名随访者中94名达到退出标准，安慰剂组中59名（25.6%；95%CI20.1~31.8，而拉坦前列素组35名（15.2％；95%CI10.8~20.4）（P=0.）。1名达到退出标准的患者被认为是非青光眼因素引起的，10名患者的双眼均达退出标准。基于对上述94名患者分析发现：拉坦前列素组患者的首次出现恶化的时间显著长于安慰剂组（调整HR0.44，95%CI0.28~0.69；P=0.；图2）。治疗组与对照组在18个月（0.43；0.26~0.71；P=0.01），和12个月（0.47；0.23~0.95；P=0.）即出现明显差异。

在治疗分配后的首次随访时，拉坦前列素组的平均眼底压较基线降低（5.0±3.6）mmHg，安慰剂组则降低（1.4±3.1）mmHg。在24个月时，拉坦前列素组中平均眼内压较基线的降低（4.0±3.4）mmHg，安慰剂组降低（1.3±3.6）mmHg（图3A）。利用末次观测值结转法（LOCF）调整后得出结论：24个月时，拉坦前列素组的眼内压降低（3.8±4.0）mmHg，安慰剂组（0.9±3.8）mmHg（图3B）。

达到退出标准的参与者中，平均偏差的平均变化为-1.6dB(IQR-0.6~2.6图4）。对于具有视野进展的眼睛和视野未恶化的眼睛，视力从基线到末次随访的平均变化分别为+0.01和-0.02（Wilcoxon秩和检验差异P=0.3）。慰剂组视力变化为-0.01，拉坦前列素组中为-0.02（Wilcoxon秩和检验差异P=0.9）。

对27例（10%）拉坦前列素组和28例（11%）安慰剂组失访者探讨了其失访与年龄、性别、眼底压、基线视野缺损水平、种族和治疗分组的关联，结论均为P0.05，各组间无差异。另外，拉坦前列素组中32例（12％）和安慰剂组中的39例（15％）随访短于21个月的患者（图1），其中8名行了白内障手术（对照组5名），7名随访少于7个月表3、表4。在预先计划的例次随访中，63（2%）例次缺失，其中拉坦前列素组32例次，对照组31例次。

试验过早结束造成79名被迫中途终止试验而未能完成满期随访。

6名患者眼压达安全退出标准，其中2名达到视野退出标准。无达到视力退出标准。98名患者（拉坦前列素50名、对照组48名）发生不良事件例不良事件（对照组99名、拉坦前列素93名），轻微不良事件名、中度不良事件21名、严重不良事件18名（对照组9名、拉坦前列素9名）。其中13名轻度及1名中度不良事件认为与研究所用药物有关（对照组4名、拉坦前列素10名），严重不良事件都与研究药物无关。7名患者因研究所用药物副作用而退出试验：局部过敏2名、药物不耐受3名、腹泻1名和哮喘1名。

据我们所知，至今尚无证据表明最常用降低眼内压药物-前列腺素类似物对视力具有保护作用，而本研究（UKGTs）是首次通过安慰剂对照试验来研究开角型青光眼通过降低眼压治疗对视野的保护作用及拉坦前列素的疗效。先前研究，如EMGT及正常眼压型青光眼协作研究，都只评估了联合治疗降低眼压的疗效。本实验（UKGTs）显示拉坦前列素效果显著，调整HR0.44（95%CI0.28~0.69），这与干预后首次随访眼压明显降低[拉坦前列素组（5.0±3.6）mmHg、对照组（1.4±3.1）mmHg]相关。然而初始眼压降低值拉坦前列素组（起始19.6mmHg降低5mmHg）仍低于vanderValk及其同事荟萃分析的结果：拉坦前列素低于31%（峰值）和28%（谷值），其基线眼压25.5mmHg（峰值）、24.3mmHg（谷值）皆高于本实验拉坦前列素组的19.6mmHg。24个月时眼压降低值，拉坦前列素组3.8mmHg，这与其他同为基线眼压低的团队研究结果相一致，如基线眼压17.6mmHg降低3.2mmHg、18.8mmHg降低3.9mmHg。对照组眼压降低值（图3B）：干预后首次随访下降明显，为1.4mmHg，随访达24月时下降仅0.9mmHg，这可能是由于拉坦前列素降压效应或安慰剂效应，也可能是临床医生行为所致（纳入样本心切，一些眼压更高的边缘患者误入）。眼压降低基本模式先前有报道：初期最强，随后6个月逐渐减缓并趋于稳定。

至今只有2项（Holmin、EMGT）以视功能变化为观察指标的开角型青光眼药物治疗与空白对照试验研究被报道，尽管这些研究都给出客观的研究结果，却没有一例遵循安慰剂对照及盲法原则。Holmin为首的试验研究样本量相当小（16名）。先前以视野进展为观察指标的研究，其视野进展标准各式各样、样本量各有千秋，因此为了便于比较及进行荟萃分析本研究高度遵循EMGT研究的纳入标准及观察指标。本试验观察指标通过视野模式偏差概率图获取，排除了白内障所引起的光敏度均匀下降的影响。正如本研究观察期视力稳定性所示：本试验的观察期短（24个月），晶状体混浊的变化不大。

本试验利用生存曲线评估视野进展（图2），历经24个月的观察期，非治疗组：本研究（UKGTS）34%患者达视野进展终点、EMGT只有20%。而治疗组：本研究（UKGTS）20%患者达视野进展终点、EMGT只有11%。由于本研究（UKGTS）与EMGT基线眼压（19.9mmHg及20.6mmHg）、年龄（66、68岁）极其相似，认为此结果是由于视野进展识别能力的提高所致。退出标准的相对敏感性用基线视野和视野进展期间视野平均偏差的平均改变来估算：本研究（UKGTS）-1.6dB、EMGT-1.9dB。本研究（UKGTS）治疗组事件发生率下降41%，而EMGT治疗组事件发生率下降58%，这与本研究（UKGTS）眼压下降较EMGT小16%相一致（-3.8比-4.5）。

本研究的优势在于：为新诊断未治疗患者，其研究结果排除了治疗史的干扰，同时可以研究开角青的自然发展史。UKGTS试验连续不断地评估和招募新患者，因此样本代表了目标人群，试验结果具有临床应用价值。

在所有以视功能改变为观察指标的青光眼试验中，本研究（UKGTS）历时最短（24月），然而早在12个月时已出现明显的统计学差异。在EMGT历经48个月观察期后，生存比例出现了明显的统计学差异（P=0.），由此推断在早在48个月之前可能已出现明显差异。较短的观察期可带来很多益处：加速新药的研发进而降低成本，同时增加患者受益于新药的可能性。缩短观察期的方法：敏感的视野变化检测手段、频繁测视野、加大样本量。同时，本研究（UKGTS）剔除了不相干因素或许也能降低样本量。为了提高事件进展率（速度）的精度，观察期间我们做了大量的视野测试及视网膜神经纤维和视神经定量成像检查。次要观测指标的分析结果将在别处报道。

由于24个月内对照组中2/3的患者没有出现可检测的视野进展，另外1/3患者中90%只出现轻微的单眼视野进展，那么问题来了，对于部分青光眼患者，尤其基线视野损伤小、视野进展风险小者，是否可以鼓励其短期内不予以治疗。研究者先前已建议开角型青光眼和正常眼压性青光眼患者在严密观察下可以不予以治疗。视野劣化模式难以预测，定期随访观察有利于识别可能不需要治疗的患者，从而避免治疗给此类患者带来不必要的负担。视野缺损率随着观察期的延伸而变化，为此应该定期评估缺损率。

本研究的劣势在于：失访率高，但失访具有随机特性；另外，患者并非选自群体，医院转诊而来，本研究（UKGTS）患者与EMGT参与者（选自群体）极其相似；再者，本研究患者约90%是白种人，这难免降低研究结果的普适性；最后，本研究排除晚期开角型青光眼患者，因此研究结果只适用于早中期开角型青光眼患者。随后将报道就基线眼压、青光眼分期、其他危险因子考虑在内的治疗效果。

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